La provincia di Isernia è attraversata da diversi fiumi e torrenti. Il maggiore fiume è il Volturno che dopo aver attraversato il territorio provinciale e la Campania sfocia nel Mar Tirreno. Altri fiumi importanti sono il Trigno, che sorge ai piedi del Monte Capraro nel comune di Vastogirardi e segna parte del confine tra Molise e Abruzzo, il Verrino, affluente del Trigno, la cui sorgente è situata tra il Monte Campo e il Monte Capraro nel comune di Capracotta, il fiume San Bartolomeo (fiume), affluente del Volturno, che sorge presso le sorgenti di Venafro e attraversa la piana.
L'unico lago presente nella Provincia è il lago di Castel San Vincenzo. È un lago artificiale, realizzato negli anni 50, situato a 783 m s.l.m. ed occupa una superficie di 6,140 km². La sua realizzazione è stata effettuata a scopo di produrre energia attraverso le centrali idroelettriche di Pizzone e Colli al Volturno e, nonostante sia artificiale, si armonizza perfettamente con il paesaggio circostante e la catena montuosa delle Mainarde che lo circonda.