Isernia è situata su una collina nel centro degli Appennini ed è circondata dai monti del Matese a sud e dalle Mainarde a nord verso sud-ovest le montagne lasciano il posto alle colline e alle pianure (piana di Venafro). Confina a nord con l'Abruzzo (Province dell'Aquila e di Chieti), a est con la Provincia di Campobasso, a sud con la Campania (Provincia di Caserta), a ovest con il Lazio (Provincia di Frosinone).
La zona è ad altissimo rischio sismico perché è circondata da zone dove questa attività è molto intensa.
Il territorio che circonda la città è caratterizzato da rocce travertiniche, colline ripide e boschi fittissimi. È collocata sul fianco di una collina, che separa due corsi d'acqua di dimensioni modeste: il Carpino ed il Sordo che confluiscono nel fiume Cavaliere, affluente del Volturno. Il Carpino probabilmente deve il suo nuovo nome alla valle in cui scorre, la "valle caprina"; fu infatti chiamato prima Caprimo e poi divenne Carpino. Il suo vecchio nome, Gianocanense, proviene dal dio pagano Giano e da canere, verbo latino che significa cantare. Nel libro Res Publica Aeserninorum si può leggere: « Jano Canese, parimente, fu di Giano Janus, deo con testa griggia, canesco, flume sonatore, canere, pe'l sono di gorgheggi che l'acqua sua fa ne'l passare »
Il Sordo, invece, ha acquisito il nome dal suono cupo (sordo, appunto) delle sue acque. In antichità era denominato Giovinale (o San Giovinale), poiché dedicato al dio pagano Giove.
La parte più a nord della città, anche se più alta rispetto alla parte a sud, è situata in un terreno quasi pianeggiante ma molto umido in quanto è ricco di sorgenti acquitrinose (vi è presente anche la sorgente del fiume Sordo).

I monti che fanno parte della provincia di Isernia appartengono a quattro catene montuose principali. La prima, situata a nord ovest della provincia, è la catena montuosa della Meta a cui appartiene la catena montuosa delle Mainarde. Poi c'è la catena montuosa del Matese, che si trova a sud della provincia e ne delimita il confine con la Provincia di Benevento e di Caserta. Nella zona a nord est, invece, sono presenti i monti dell'Alto Molise ed infine nella zona sud est c'è la Montagnola Molisana.
Alle catene montuose della Meta e delle Mainarde fanno parte i comuni appartenente al Parco Nazionale d'Abruzzo, Lazio e Molise e cioè Pizzone, Castel San Vincenzo, Rocchetta a Volturno, Scapoli e i comuni di Montenero Valcocchiara Rionero Sannitico e Filignano. È la catena montuosa più alta della Provincia e ne fanno parte montagne molto importanti: Monte Mare (2.020 m s.l.m.) da cui è possibile ammirare, durante le belle giorante, il Tirreno; Monte Marrone (1.805 m s.l.m.) che fu testimone di eventi bellici durante la seconda guerra mondiale .
I monti del Matese sono quelli, come detto, a sud della Provincia. Essi si trovano completamente a sud della SS 85 Venafrana, e interessano soprattutto i comuni di Sant'Agapito, Pettoranello, Monteroduni, Longano, Castelpizzuto, Castelpetroso, Roccamandolfi e Cantalupo nel Sannio. I monti più importanti di questo massiccio sono Monte Miletto con i suoi 2050 m s.l.m., Monte Patalecchia con 1400 m s.l.m. da cui si può assistere ad un panorama, e Colle di Mezzo (1.426 m s.l.m.).
La Montagnola Molisana è quella situata nel sud est della provincia e comprende i comuni di Frosolone, Civitanova del Sannio e Macchiagodena. Essa possiede dei paesaggi incantevoli, soprattutto nella zona di Frosolone e di Colle dell'Orso (1.393 m s.l.m.).
I monti di Venafro circondano la piana e raggiungono e superano i 1.000 metri di altitudine. Interessano i comuni di Venafro, Sesto Campano, Conca Casale, Pozzilli. Si tratta di una dorsale calcarea e calcarea-dolomitica con ripidi speroni. Tra le cime più elevate troviamo: Monte Sambucaro (1.205 m s.l.m.), Monte Cesima (1.180 m s.l.m.), Monte Corno (1.054 m s.l.m.), Monte Cerino o Santa Croce (1.026 m s.l.m.), Colle San Domenico (921 m s.l.m.), Monte Calvello (874 m s.l.m.).
Infine, i monti dell'Alto Molise, comprendono i comuni più a nord e cioè quelli facenti parte della Comunià Montana Alto Molise, tra cui i più importanti Capracotta e Agnone. I monti più importanti di questo massiccio sono Monte Campo (1745 m s.l.m.) e Monte Capraro (1.150 m s.l.m.). Quest'ultimo è la montagna simbolo dell'Alto Molise con molti reperti archeologici.

La provincia di Isernia è attraversata da diversi fiumi e torrenti. Il maggiore fiume è il Volturno che dopo aver attraversato il territorio provinciale e la Campania sfocia nel Mar Tirreno. Altri fiumi importanti sono il Trigno, che sorge ai piedi del Monte Capraro nel comune di Vastogirardi e segna parte del confine tra Molise e Abruzzo, il Verrino, affluente del Trigno, la cui sorgente è situata tra il Monte Campo e il Monte Capraro nel comune di Capracotta, il fiume San Bartolomeo (fiume), affluente del Volturno, che sorge presso le sorgenti di Venafro e attraversa la piana.
L'unico lago presente nella Provincia è il lago di Castel San Vincenzo. È un lago artificiale, realizzato negli anni 50, situato a 783 m s.l.m. ed occupa una superficie di 6,140 km². La sua realizzazione è stata effettuata a scopo di produrre energia attraverso le centrali idroelettriche di Pizzone e Colli al Volturno e, nonostante sia artificiale, si armonizza perfettamente con il paesaggio circostante e la catena montuosa delle Mainarde che lo circonda.